Когда я только пришел в ординатуру, конец смены давался мне нелегко. Мне было трудно передавать пациента, о котором я заботился, тем, кто оставался на ночное дежурство. Никакие подробные устные комментарии и письма по электронной почте не помогали избавиться от ощущения, что я бросал больного в беде. Когда вы кого-то ведете, кажется, что никто другой не может помочь ему так, как вы, поскольку вы лучше всех знаете этого больного. Но теперь, на третий год, я уже приобрел достаточно опыта, чтобы понимать, когда нужно отпустить ситуацию. Я мог бы оставаться в палате того больного так долго, как пожелал бы, но это, вероятно, не изменило бы конечного исхода. Эта история была, однако, очень поучительной: еще вчера его жизнь была совершенно нормальной, а сегодня в его теле уже сделано десять новых отверстий и его способность дожить до утра находится под большим вопросом. По сравнению с этим мои собственные переживания выглядели смехотворными. Мне пришлось пропустить Супербоул, но, когда на выходе из госпиталя я увидел жену этого пациента в зале ожидания, мне стало предельно ясно: очень многие люди на свете столкнулись этим вечером с гораздо более серьезными трудностями. Я прошел через вестибюль, в котором было намного тише, чем когда я был там в последний раз, и увидел автомобиль, черный седан «линкольн», ожидавший меня снаружи. «Он выжил?» — спросил водитель, как только я сел сзади и начал есть салат, который захватил по пути в столовой. В зеркале заднего вида я поймал взгляд, направленный прямо на меня. Я был немного удивлен, но в хорошем смысле: — Кто выжил? — Парень, о котором вы говорили по телефону, который умирал. Я вспомнил, как предупреждал водителя, что задерживаюсь. — Так наверняка не скажешь. Он перевел взгляд с моего отражения в зеркале обратно на дорогу и сказал: — Все-таки смерть — очень примитивная концепция. Врачи становятся свидетелями смерти чаще, чем люди любой другой профессии, — чаще пожарных, полицейских или военных, — и тем не менее мы всегда думаем о ней как о чем-то очень конкретном. Это квадратик для галочки в формуляре, красная черта на графике или результат в статистике клинических испытаний. У такой смерти светский характер, она стерильна и единична. В отличие от многого другого в медицине, она обладает всего двумя состояниями — да или нет. Именно поэтому мне показалась очень интересной идея подумать о смерти как о концепции и процессе, а не как о факте и финальной точке. Оглядываясь назад, я могу сказать, что водитель был во многом прав. Пожалуй, самым примитивным аспектом смерти является наша реакция на нее, то, как мы проживаем почти всю жизнь, воображая, что смерть где-то далеко, то, до какой степени мы боимся ее как своего рода противоестественного разрыва в пространстве-времени. Всякий раз, когда мы говорим о смерти, еда делается невкусной, погода кажется плохой, настроение становится мрачным. Всякий раз, когда думаем о смерти, мы приходим в такое подавленное состояние, что толком не можем ничего проанализировать. Во многих семьях говорить о смерти начинают, только когда кто-то из близких лежит в реанимации и подключен там к большему числу приборов, чем Железный человек. Когда меня впервые посетила мысль написать книгу о смерти, я рассказал об этом своей жене, которая не имеет отношения к медицине. Ее эта идея ошарашила. Одно лишь упоминание слова на букву С заставляло ее чувствовать себя ужасно. Тогда я удивился ее реакции, но с тех пор отчасти привык видеть такое отношение других людей. Существует много тем, которые в тот или иной момент воспринимаются в обществе как запретные. Первой приходит на ум тема секса. По крайней мере в некоторых кругах так же не принято обсуждать деньги. Но даже для этих двух тем степень табуированности может варьировать в различных культурах и в различные исторические эпохи. Однако разговоры о смерти всегда даются людям тяжелее всего. Почему нам так трудно обсуждать смерть? Это отчасти связано с общественными нормами, а отчасти с традицией. Сама природа смерти, тайна, которая ее окружает, приводит к неуверенности, а неуверенность порождает страх. Вопреки распространенному мнению, никогда еще люди не боялись смерти так сильно, как в наше время. Чем больше смерть «медикализируется», чем дольше люди пребывают в ослабленном состоянии перед кончиной, чем полнее умирающие изолируются от общества, тем более пугающей становится смерть. Прошедшее столетие подарило большинству людей куда большую продолжительность жизни, однако возросшие ожидания долголетия сделали неожиданный конец более тяжелым для восприятия. Те, кто вдруг понимают, что умрут молодыми, чувствуют себя обманутыми, поскольку им как бы обещали возможность дожить до преклонных лет. Единственный способ что-то по-настоящему изменить — это порвать все те лианы страха, которые начинают опутывать наши ноги, едва речь заходит о смерти и умирании. Разговоры о смерти стали более бесполезными и оторванными от реальности. Смерть чаще используется в качестве политического оружия с целью вызвать страх у избирателей, чем принимается как неизбежная участь всех живых организмов. С помощью страха смерти развязывались войны и возникали религии, а некоторые слои населения обогащались свыше всяких мечтаний, однако до этого столетия у нас не было практически никакого понимания процесса умирания. Такая загадочность тем не менее никогда не мешала смерти вызывать множество разногласий — да и на сегодняшний день наше представление о смерти остается очень приблизительным. С другой стороны, мой водитель был очень неправ. Смерть является настолько же древней, как и жизнь, и, наверное, даже можно считать, что она предшествует жизни — ведь ничего другого до жизни не могло и существовать. Однако последнее столетие стало свидетелем более резкого развития и видоизменения смерти, чем какой-либо другой период в истории человечества. Мало того что прогресс в области биомедицинских технологий привел к переменам в экологии, эпидемиологии и экономике смерти — сам этос смерти, в наиболее абстрактном смысле этого слова, стал иным. Вместо того чтобы приобрести большую четкость, грань между жизнью и смертью еще больше смазалась. Сегодня без целого набора лабораторных исследований мы зачастую не можем с уверенностью сказать, жив человек или мертв. Хотя смерть, возможно, и является примитивной концепцией, большинство из нас едва ли понимают, что представляет собой современная смерть. В общем, мне было что ответить водителю, но в тот вечер я решил просто расслабиться и послушать. Смерть оставалась относительно неизменной на протяжении многих тысячелетий, но коренным образом изменилась за последнее столетие. Уход из жизни в наше время не имеет ничего общего с тем, как это происходило всего несколько десятков лет назад. Основные аспекты смерти — почему, где, когда и как — принципиально отличаются от того, что мы имели в начале XX века. Чтобы понять, почему мы умираем, важно разобраться, как возникает наша жизнь на клеточном уровне. Человеческий организм состоит из триллионов клеток различных типов, каждая из которых обладает даром жизни, хотя жизнь эта и не является разумной. Мы также носим в себе несметное множество бактерий, большая часть из которых живет в нашем кишечнике. На самом деле число бактерий в среднестатистическом человеческом организме в десять раз превышает число клеток, из которого он состоит[1]. Нам известно, что в геноме человека и бактерий содержится по крайней мере сорок идентичных генов, что делает нас в некотором роде дальними родственниками[2]. Таким образом, каждый из нас является космической станцией, полной представителей человеческой и бактериальной рас, которые вместе образуют взаимозависимую, полноценно функционирующую разумную колонию, обладающую идентичностью как в экзистенциальном, так и в физиологическом смысле. Хотя смерть сама по себе кажется проще жизни, наши знания о зарождении клеток по крайней мере на столетие опередили понимание того, как клетки умирают. Процесс деления, при котором из одной клетки образуются две идентичные дочерние, — митоз — был впервые описан немецким врачом и ученым Вальтером Флеммингом в 1882 году. Мейоз, в ходе которого одна клетка делится на две другие уникальные, участвующие в половом размножении, был также открыт немецкими учеными — Теодором Бовери и Августом Вейсманом — в 1887 году[3]. Таким образом, появление новых клеток было неплохо изучено еще в конце XIX века. Напротив, клеточная смерть до весьма недавнего времени не только оставалась малоизученной, но и вообще очень редко фиксировалась. Просиживая за микроскопами, патологи, микробиологи и представители прочих специальностей почти не видели умирающих клеток, тогда как клеточное деление регулярно наблюдалось на их предметных стеклах. Из соображений удобства все просто считали, что какие-то клетки непрерывно погибают, чтобы освободить место для тех, что только образовались. Недавние достижения в области клеточной биологии не только значительно расширили наши знания о смерти клеток, но и многое рассказали об их жизни. Ответ на один из самых животрепещущих вопросов современной биологии был получен из самого неожиданного источника. Caenorhabditis elegans — это нематода, самый маленький круглый червь, прозрачное существо длиной около одного миллиметра[4]. Она не суется в чужие дела, в основном обитает в почве, предпочитает питаться бактериями и никогда не заражает человека. Хотя у этого организма отсутствуют сердце и легкие, он обладает другими органами, схожими с теми, что имеются у более крупных животных, например нервной системой, а также полноценной репродуктивной системой с маткой, яичниками и даже неким эквивалентом мужского полового члена. Интересно, что 999 из 1000 таких червей гермафродиты — и только 1 на 1000 является «настоящим самцом». Гермафродитам для оплодотворения не требуется особь мужского пола, однако при наличии выбора они скорее предпочтут сперму самцов, нежели свою собственную или других гермафродитов. В отсутствие каких-либо серьезных угроз существованию продолжительность жизни нематоды C. elegans от двух до трех недель. На самом деле это довольно выносливое существо, которое смогло выжить даже во время аварии на космическом челноке «Колумбия» в феврале 2003 года[5]. Когда же наступает время умирать, эти черви устраивают по-настоящему драматическую сцену, прямо перед своей кончиной начиная испускать голубой свет. Нематоды C. elegans имеют такое важное значение для науки из-за своего уникального и относительно простого онтогенеза, то есть индивидуального развития. Они представляют собой пример биологического явления, получившего название «эутелия». Это значит, что зрелые особи таких организмов состоят из постоянного числа клеток, характерного именно для этого вида. Когда рождается новая нематода, она увеличивается в размере за счет деления клеток. Но как только количество клеток доходит до 1090, деление останавливается. После этого рост нематоды происходит путем увеличения уже существующих клеток, причем у гермафродитов функционирование определенных клеток автоматически прекращается. Эта генетически обусловленная выбраковка 26 клеток в организме круглого червя длиной в один миллиметр позволила нам разобраться, каким образом клетки сами или по принуждению принимают решение совершить самоубийство. Клеточное программирование онтогенеза таких нематод впервые начали изучать в британском Кембридже, а позже эти исследования были продолжены в одноименном городе в американском штате Массачусетс. Биолог из Южной Африки Сидней Бреннер занялся биологией развития в Кембридже (Великобритания), где вместе с Джоном Салстоном проанализировал все гены C. elegans[6]. Примерно в это же время, в 1972 году, в статье Джона Керра, Эндрю Уилли и Аластера Карри для «до сих пор малоизученного» феномена клеточной смерти впервые был предложен термин «апоптоз» (ἀπόπτωσις — этим словом древние греки описывали опадение листвы с деревьев или лепестков с цветка)[7]. К команде Бреннера и Салстона со временем присоединился Роберт Хорвиц, позже основавший в Массачусетском технологическом институте (MIT) лабораторию, где продолжил работу, начатую по другую сторону Атлантики. В 2002 году Бреннеру, Салстону и Хорвицу за их открытия, которые полностью перевернули наше понимание как жизни, так и смерти, была вручена Нобелевская премия по физиологии и медицине. Сегодня мы знаем три наиболее частых механизма умирания клеток: апоптоз, некроз и аутофагия[8]. Все они имеют важные метафизические последствия. Самый уродливый, наименее элегантный тип клеточной смерти — это некроз. Это слово происходит от греческого νεκρός, «мертвый», а сам процесс запускается, когда клетки внезапно лишаются питательных веществ и энергии. В случае нарушения кровоснабжения органа — например мозга после инсульта или сердца после инфаркта миокарда — пострадавшие клетки подвергаются некрозу. Он начинается с повышения проницаемости клеточной мембраны. Окружающая жидкость все в больших объемах проникает внутрь клетки, которая фантасмагорически набухает до тех пор, пока не лопается, при этом все ее содержимое вытекает в межклеточное пространство. Такое, казалось бы, бессмысленное разрушение выполняет очень важную задачу, поскольку первые подвергшиеся некрозу клетки выступают в роли сторожа, предупреждающего все остальные части тела о воздействии повреждающего фактора, будь то травма, перегрев, переохлаждение или отравление[9]. Организм человека всегда находится под присмотром иммунной системы, выискивающей чужаков. Содержимое клеток представляет собой тайную сторону организма, которая всегда заключена в пределах мембраны, поэтому при попадании в кровь оно будет воспринято как нечто чужеродное. Поскольку организму непривычно видеть подобные молекулы вне пространства клетки, их высвобождение подает ему сигнал тревоги, в ответ на который он незамедлительно высылает на помощь подкрепление в виде иммунных клеток. Активация иммунной системы запускает программу вторичной переработки высвободившихся материалов, спасения того, что можно спасти, и устранения повреждения. Клетки, подвергшиеся некрозу, вернуть уже невозможно, однако иммунная система помогает предотвратить распространение поражения на пока незатронутые области. Несмотря на то что ранее некроз считался случайной и неконтролируемой формой клеточной смерти, недавние исследования показали, что это тщательно скоординированный процесс, который селективно запускается и останавливается молекулярными сигнальными каскадами[10]. Аутофагия — процесс, при котором клетка поглощает (др. — греч. φαγεῖν — «есть») саму себя (αὐτός — «сам»), целиком или по частям. Будучи преддверием смерти, аутофагия имеет огромное значение не только для смерти, но и для жизни. Этот механизм используется клетками для того, чтобы в периоды недостатка ресурсов превращать свои поврежденные или ненужные компоненты в приносящие пользу питательные вещества. В отличие от некроза, который начинается в случае полного прерывания снабжения клетки, например во время инфаркта миокарда, аутофагия используется в условиях относительного дефицита ресурсов, например при сердечной недостаточности. Когда питание ограничено, но все же имеется (в отличие от ситуации с некрозом), клетка пытается остановить ненужные процессы или избавиться от поврежденных компонентов за счет образования аутофагосом — небольших пузырьков с вредным содержимым. Аутофагосомы захватывают те компоненты или материалы, от которых клетка решила избавиться, и преобразуют их в питательные вещества. Однако масштабная аутофагия может привести к клеточной гибели аутофагического типа. В целом аутофагия представляет собой незаменимый способ отсрочить смерть клетки за счет поглощения собственных поврежденных частей вроде митохондрий — клеточных электростанций, которые преобразуют кислород в удобную для клетки форму энергии и могут вызывать клеточную гибель, если вдруг лопнут. Неспособность к аутофагии на самом деле приближает смерть клетки, а не задерживает ее. Наконец, мы добрались и до апоптоза — пожалуй, самой важной и интересной формы клеточной гибели. В случае некроза процесс начинается с нарушения целостности клеточной мембраны, но при апоптозе мембрана сохраняется неповрежденной до самого конца. Несмотря на всю сложность этого механизма, апоптоз происходит гораздо быстрее митоза (приблизительно в двадцать раз). Наверное, именно поэтому его редко удается наблюдать под микроскопом: весь процесс занимает всего несколько часов. Когда клетка вот-вот приступит к апоптозу, она принимает более округлую форму и отдаляется от своих соседок. Сигнал уничтожить себя она получает после того, как ее коснется старуха с косой клеточного царства — фактор некроза опухоли альфа (tumor necrosis factor alpha, TNFα), который подбирается к клетке и прикрепляется к рецептору, расположенному на ее мембране. Это своего рода молекулярная версия поцелуя смерти, и она запускает так называемый сигнальный путь рецептора смерти. После этого клетка покорно следует своей судьбе и вводит в игру каспазы — всегда имеющиеся внутри клетки ферменты, которые, как правило, заняты поддержанием ее общей жизнедеятельности, устранением повреждений и т. д. Однако в случае активации через рецептор смерти они запускают цепочку событий, которая заканчивается тихой смертью клетки при сохранении ее целостности. Другой путь, по которому может пойти апоптоз, связан с митохондриями, которые, заметив повреждение клетки, высвобождают прямо внутрь нее белки, вызывающие начало апоптоза. Один из этих белков получил емкое наименование DIABLO, и именно он активирует каспазы-истребители, тем самым обрекая клетку на верную гибель. Ключевой особенностью апоптоза является то, что органеллы клетки начинают съеживаться. Клеточная мембрана при этом сохраняется, что позволяет скрыть происходящие внутри клетки процессы и, таким образом, не беспокоить иммунную систему. От мембраны начинают отделяться небольшие пузырьки, и клетка распадается на части. Апоптоз часто сравнивают с контролируемым сносом небоскреба, где очень важно быть уверенным в том, что не будут повреждены соседние здания[11]. Сигнал, что клетка приговорена к смерти, путем сложного каскада взаимодействий передается фагоцитам — небольшим клеткам, функция которых заключается в переваривании клеточных компонентов. Непосредственно перевариванием других клеток занимаются фагосомы фагоцитов — они отличаются от аутофагосом тем, что их мишенью являются другие клетки, а не те, из которых они образовались. Испускаемый переживающими апоптоз клетками сигнал отличает их от всех остальных, делая их, тем самым, пригодными для поглощения. Жизнь и смерть на самом базовом, клеточном уровне нашего существования гораздо более сложны, динамичны и сбалансированы, чем на уровне всего человеческого организма, где они воспринимаются как уравнение со всего двумя решениями. В любой момент нашего существования одни клетки начинают свою жизнь, а другие получают сигнал умирать. Мы живем — но какая-то наша часть постоянно умирает. Если бы апоптоза не существовало, среднестатистический человек накапливал бы за всю свою жизнь две тонны костного мозга, а его кишечник имел бы в длину пятнадцать километров. Даже на уровне единичных клеток мы все время видим неустойчивое равновесие между факторами, которые вызывают апоптоз, и факторами, которые его блокируют. Таким образом, каждая клетка нашего организма подчиняется силам, приближающим ее к смерти и отдаляющим от нее; в более широком смысле мы состоим из клеток, которые непрерывно одновременно гибнут и начинают свое существование. Когда суммарное воздействие апоптозов превышает влияние митозов, мы, люди, понемногу приближаемся к смерти. Понимание различных типов клеточной гибели позволяет многое узнать о жизни и культуре клеток. Очевидно, что клетки, в отличие от людей, ничего не чувствуют и не испытывают эмоций, а также не следуют этике и морали. Однако экология и механика их смерти свидетельствует, как тесно жизнь и смерть переплетены между собой. На самом деле, когда клетка «забывает», как умирать, она становится угрозой для всего организма. Именно такие клетки вызывают рак. Причиной возникновения половины раковых заболеваний являются нарушения в процессе апоптоза. У всех здоровых клеток есть верный страж под названием «белок p53». Обнаружив повреждения в клетке, он запускает апоптоз, активируя необходимые для этого белки, среди которых PUMA, Noxa и Bax. В ответ на повреждения под воздействием радиации, токсинов или других факторов, p53 позволяет белкам PUMA, Noxa и Bax так ловко организовать смерть, что другие клетки продолжают жить как ни в чем не бывало. Однако при таких раковых заболеваниях, как, например, хронический миелолейкоз, из-за мутации в p53 поддерживающие жизнь клетки белки вроде Bcl-2 оказываются более активными, что лишает организм возможности надлежащим образом проводить операции по зачистке и, в свою очередь, приводит к появлению бессмертных раковых клеток. Лекарство иматиниб, используемое для химиотерапии хронического миелолейкоза, блокирует белки, которые относятся к семейству Bcl-2. Другие лекарства от рака помогают восстановить необходимую частоту апоптоза раковых клеток иными способами. Одни делают это за счет активации рецепторов смерти, другие блокируют сурвивин — белок, который ингибирует каспазы. Клеточная смерть на самом деле так важна, что любые попытки ее избежать, хоть и оставляют клетки в как бы живом состоянии, снижают их функциональность до такой степени, что их часто называют «клетками-зомби»[12]. При этом слишком много апоптоза, как несложно догадаться, тоже не очень хорошо. При таких заболеваниях, как болезни Хантингтона, Паркинсона и Альцгеймера, а также боковой амиотрофический склероз, неправильно уложенные белковые молекулы накапливаются в нервных клетках, вызывая преждевременную клеточную смерть. Тем не менее препараты, которые способствуют процессу аутофагии, позволяют клеткам уничтожать эти вредные белки. Слишком интенсивный апоптоз наблюдается и во время инсульта, инфаркта миокарда, СПИДа и некоторых аутоиммунных заболеваний, так что сейчас разрабатываются экспериментальные препараты, в необходимой мере сдерживающие апоптоз в таких случаях. Наше понимание апоптоза пролило свет и на общественную жизнь клеток. Смерть не то событие, что происходит в одиночестве, и это почти всегда накладывает свой отпечаток на происходящее. В статье, опубликованной в журнале Nature, Джерри Мелино пишет: «Подобный общественный контроль за жизнью и смертью крайне важен в сложных многоклеточных организмах». Далее он спрашивает: «Правда ли, что общественный контроль всегда подразумевает поиск равновесия между разнонаправленными сигналами?»[13] Общество клеток, которым не свойственен индивидуализм, функционирует исключительно с целью сохранить многоклеточный организм, который является домом для каждой из них. По мере старения клетки отбираются и безропотно соглашаются на тихую смерть. Наши попытки продлить им жизнь часто приводят к тому, что они продолжают свое существование в том дряхлом состоянии, которое Роберт Хорвиц в своей нобелевской лекции назвал состоянием «живого мертвеца»[14]. Когда я спросил доктора Хорвица, какие экзистенциальные и метафизические выводы мы можем сделать из накопленных нами знаний о том, как в реальности умирают организмы, он ответил: «Учитывая мой многолетний опыт изучения клеточной смерти, довольно удивительно, что до сих пор со мной лишь однажды попытались обсудить экзистенциальные вопросы, связывающие клеточную смерть и человеческий удел, в том числе проблему жизни и смерти». Для доктора Хорвица программируемая смерть — это нечто большее, чем просто вопрос случая. Она учит нас, как нам выжить как биологическому виду: «Биология — сложная штука, а эволюция избирает замысловатые эволюционные решения. Вероятно, тут можно провести аналогию, сказав: если мы хотим выжить как вид, нам следует убедиться, что мы не совершаем чего-то непоправимого, что сделает это выживание невозможным». Многие из тех механизмов, которые позволяют свершиться смерти, в действительности чрезвычайно важны для выживания не только отдельных особей, но и всей экосистемы. Осенний листопад гарантирует обновление и постоянное возрождение лиственных деревьев. Хуже клетки, которая забыла, как жить, может быть только клетка, которая отказывается умирать. Когда стало понятно, что клеточная смерть не наступает просто по стечению обстоятельств, ученые приступили к изучению того, как именно клетки отбраковываются с жизненного конвейера и приговариваются к смерти. Является ли это лишь вселенской случайностью, или тут таится нечто большее? Определяет ли будущее клетки безжалостный рок, или оно зависит от ее окружения и предшествующей деятельности? Можно ли по клетке угадать ее возраст, как это происходит с многоклеточными организмами вроде людей? И существует ли способ отсрочить момент клеточной гибели? Кроме того, хотя бессмертие — лишь теоретическая конструкция, весьма интересно поразмышлять над тем, что же не позволяет нам его достичь. Первая очевидная причина — это болезни. Если люди до хрипоты спорят о смысле своего существования, то большинство биологических организмов предназначены только для того, чтобы жить. Болезнь — это просто любой сбой в тщательно срежиссированной хореографии основных жизненных функций. Пока наша нескончаемая борьба за здоровье идет своим чередом, победа над болезнями по-прежнему остается самым простым способом увеличить продолжительность жизни. Ибо если болезни — это конкретные и узнаваемые отклонения от нормы, где-то на заднем плане скрывается другое препятствие для бессмертия, не менее нормальное, чем сама жизнь. Это старение. В 1825 году британский математик Бенджамин Гомперц осознал, что у человеческой смертности есть две отдельные причины[15]. В дополнение к внешним факторам, таким как травмы или заболевания, существует также и внутренний износ организма, который он называл «залогом немощи». Старение, проявляющее себя в появлении седых волос, снижении тембра голоса и ослаблении рефлексов, — это наиболее упорный из врагов человека. Оно неутомимо, как волны, что разбиваются о скалы, и сильно, как река Колорадо, сформировавшая Большой каньон. Возраст продолжает разрушать нас, даже когда мы находим все более эффективные способы предотвращать, лечить и смягчать болезни. Формирование современных представлений о жизни клеток началось при довольно необычных обстоятельствах. Алексис Каррель, тогда всего лишь студент-медик в Лионе, случайно оказался рядом, когда некий анархист нанес тогдашнему президенту Франции смертельные ножевые ранения[16]. После того как швов, наложенных местными хирургами, оказалось недостаточно, чтобы скрепить поврежденные сосуды президента, Каррель загорелся желанием заняться сосудистой хирургией. Он начал с того, что нанял мадам Лерудье, одну из самых искусных белошвеек Лиона, чтобы она научила его своему искусству[17]. На основе приемов, разработанных для изысканных платьев, Каррель создал технику, которая произвела настоящую революцию в области сшивания человеческих сосудов и органов. Но стоило ему применить свои недавно усвоенные навыки и достигнуть удивительных клинических результатов, вместо заслуженных наград и успешной карьеры на Карреля обрушились лишь несправедливости со стороны тех, кто завидовал его способностям. После многочисленных разочарований он решил бросить все и отправиться в Канаду, чтобы там «забыть о медицине и посвятить себя разведению крупного рогатого скота»[18]. Но не прошло и нескольких месяцев с момента его прибытия в Канаду, как о его талантах стало известно и там, после чего ему предложили место в Чикагском университете. На протяжении следующих десяти лет Каррель сделал для развития хирургии больше, чем практически любой другой хирург того времени. В специальном панегирике The Journal of the American Medical Association так суммировал некоторые его достижения: Каррель присоединял внутреннюю оболочку к внутренней оболочке, артерию к артерии, вену к вене и артерию к вене — причем делал это концом к концу, бок в бок и концом в бок. Он использовал трансплантаты-заплатки, аутотрансплантаты, аллотрансплантаты, резиновые трубки, стеклянные трубки, металлические трубки и быстро рассасывающиеся магниевые трубки… Он пересаживал щитовидную железу, селезенку, яичники, конечности, почки и даже сердце, тем самым доказав, что с точки зрения хирургии пересадка органов не только возможна, но и не представляет особой сложности[19]. В итоге, к огромной досаде хулителей в его родной Франции, в 1912 году Каррель был удостоен Нобелевской премии по медицине — первым среди ученых из Соединенных Штатов Америки. Для Карреля, который своими собственными руками справился с таким множеством трудностей, казалось, не было ничего невозможного. Он уже умел восстанавливать кровеносные сосуды, которые ранее считались не подлежащими восстановлению, и пересаживать органы, пересадка которых прежде казалась невозможной. Естественный ход мысли подталкивал Карреля к изучению того, как можно неограниченно долго поддерживать жизнеспособность человеческих органов, — то есть к неизбежному первому шагу на пути к снятию с человека проклятия смертности. Способ выращивать культуры клеток вне тела был найден лишь незадолго до того, и Каррель был уверен, что общепринятая на тот момент теория Августа Вейсмана (уже упомянутого нами первооткрывателя мейоза) об ограниченности числа возможных делений клетки может быть опровергнута[20]. В своей статье под названием «О вечной жизни тканей вне организма», опубликованной в Journal of Experimental Medicine в 1912 году, он описал эксперименты, которые в итоге дали «окончательный ответ» на этот вопрос[21]. Самый известный из них заключался в том, что Каррель помещал извлеченные из куриных эмбрионов ткани сердца на предметные стекла и инкубировал эти фрагменты тканей при определенной температуре в специальной питательной среде. Опыт Карреля показывал, что отделенная от тела сердечная ткань, в отличие от обычного, обреченного на гибель куриного сердца, продолжала жить многие годы и могла считаться «вечной». По мнению Карреля, старение и смерть не являлись чем-то неизбежным, поскольку происходили из-за «накопления продуктов катаболизма и истощения среды». В сущности, Каррель считал, что на старение и смерть скорее влияют внешние факторы, а не какие-то внутренние, раз и навсегда предопределенные механизмы. Он утверждал, что при определенных, правильно подобранных условиях клетки и ткани могут быть высвобождены из-под вредного влияния своего окружения и что в незнающем недостатка в питательных ресурсах мире жизнь могла бы стать вечной. Благодаря финансированию богатейшего человека того времени, Джона Дэвисона Рокфеллера, и сотрудничеству с также крайне заинтересованным в переосмыслении человеческого опыта Чарльзом Линдбергом, Алексису Каррелю — а после смерти ученого его сотрудникам — удалось сохранить ткани куриного сердца живыми на протяжении 34 лет[22]. Благодаря работам Карреля вечная жизнь начала казаться более достижимой, чем когда-либо прежде, и во многих отношениях с тех пор она только отдалялась. Однако такого существенного продления жизни заслуживал не каждый. Каррель считал, что не все заслуживали и жизни как таковой. В своем бестселлере «Человек — это неизвестное» он писал, что всех преступников и тех, кто «подвел общество в важных вопросах, следует гуманно и экономично устранять путем эвтаназии в небольших учреждениях, снабженных необходимыми газами»[23]. Женщины, в частности, были и не равны мужчинам, и достойны осуждения: «Матери бросают своих детей в детских садах ради карьеры, социальных амбиций, сексуальных удовольствий, литературных или художественных предпочтений, а то и просто ради игры в бридж». Тем не менее Вторая мировая война расстроила все планы Карреля. Он вернулся во Францию, чтобы обустроить там полевой госпиталь на сто коек. К сожалению, французские войска быстро сдались, после чего Каррель руководил своим госпиталем на территории сотрудничавшего с Германией правительства Виши и потому стал считаться коллаборантом. Пока он выживал на военном пайке и оперировал больных, его здоровье все ухудшалось: прежде чем Франция была, наконец, освобождена, он перенес два сердечных приступа. И все же сразу после свержения правительства Виши новые власти поместили его с женой под домашний арест. Американцы пытались вмешаться и защитить Карреля от того, что казалось им чересчур агрессивной реакцией французов, но он, не дождавшись реабилитации, умер в ноябре 1944 года в возрасте 68 лет. Он скончался на родине, но униженным и лишенным всех почетных званий. Несмотря на то что почти одновременно с ним в результате поражения нацистской Германии умерла и евгеника, Каррель все же полностью перевернул господствующие представления о жизни клеток. Однако в наши дни его самым актуальным наследием остаются замечательные швы, накладывать которые он научился у мадам Лерудье, а его открытия в области клеточной биологии не устояли под напором безжалостного времени. Когда выдающийся биолог Леонард Хейфлик появился на свет в 1928 году, куриные клетки в лаборатории Алексиса Карреля делились уже 16 лет, а его воззрения считались общепринятыми. Даже когда все попытки повторить этот эксперимент потерпели фиаско, сами исследователи полагали, что это связано с неверным составом питательной среды, в которой росли ткани[24]. Подобные сомнения посещали и Хейфлика, поскольку у него тоже не получалось вечно выращивать эмбриональные клетки в своих средах. После получения докторской степени в Пенсильванском университете он занялся тем, что добавлял экстракты различных опухолей к культурам эмбриональных клеток человека в надежде запустить в них раковые процессы. Однако результат был неизменен: после определенного числа делений клетки теряли способность к размножению. Хейфлик не был уверен, вызывалось ли это истощением какого-либо компонента питательной среды, или же происходило вследствие накопления токсичных веществ. Тем не менее, когда он совместил две культуры, смешав старые мужские и молодые женские клетки, первые умирали раньше, а вторые, находясь в той же самой среде, продолжали делиться, пока, наконец, в культуре не остались только женские клетки. Более того, мужские клетки умирали с той же скоростью, что и клетки в контрольной культуре, состоящей только из них. В более позднем эксперименте Хейфлик доказал, что возраст клеток определяется не столько течением времени, сколько количеством циклов репликации ДНК. Он подверг культуру клеток криогенной заморозке, и после размораживания они могли совершить все то же число делений[25]. Австралийский нобелевский лауреат Фрэнк Макфарлейн Бернет назвал этот феномен «пределом Хейфлика», и его существование раз и навсегда доказало, что прекращение деления клеток зависит от неких внутренних факторов[26]. Работы Хейфлика помогли опровергнуть мнение, которое с начала XX века воцарилось в науке благодаря экспериментам Алексиса Карреля. Хотя Август Вейсман еще в 1889 году выдвинул гипотезу, что число делений клетки ограничено, опыт Карреля с куриным сердцем заставил ученых о ней позабыть. Дальнейшие исследования показали, что эксперимент Карреля был фальсифицирован, и сам он, скорее всего, знал об этом[27]. Каждый раз, когда он добавлял в среду питательные вещества, вместе с ними туда попадали и новые эмбриональные клетки. Якобы вечная куриная ткань постоянно обновлялась за счет этих новых клеток, и спустя всего несколько месяцев в ней уже не было ни одной из тех клеток, с которыми Каррель начинал свой эксперимент. Но теперь, когда «предел Хейфлика» получил всеобщее признание, перед исследователями встал вопрос, почему этот предел вообще существует. Ответ на него смог бы указать на причину старения клеток, а следовательно, и людей. ДНК — это определяющее функционирование наших клеток микроскопическое шифрованное послание на двойной спирали, компактно упакованное в хромосомы. Каждая обычная клетка человека содержит двадцать три пары таких хромосом; мужские и женские половые клетки содержат по одной копии каждой из двадцати трех хромосом, формируя полный комплект при оплодотворении. После открытия Хейфлика ученые принялись исследовать механизмы, лежащие в основе клеточного старения. С первых же работ, посвященных этой проблеме, основное внимание было приковано к самым кончикам хромосом. Ученые заметили, что, в то время как центральные участки хромосом содержали уникальные последовательности ДНК, которые были похожи для всех клеток в пределах одного вида и жизненно важны для управления синтезом незаменимых компонентов клетки, последовательности на концах хромосом были совсем другими. Во-первых, при репликации клетка не могла создать полную копию концевых участков своей ДНК[28]. А во-вторых, длина этих участков варьировала в различных клетках, что было необычно, учитывая высокую степень постоянства структуры генома. В 1978 году, когда Элизабет Блэкберн было всего тридцать лет, она опубликовала первые полученные ею в Йельском университете данные о концевых участках хромосом простейших одноклеточных организмов[29]. Она обнаружила нечто очень любопытное: в отличие от остальных частей хромосом, состоящих из беспорядочных нуклеотидных последовательностей, которые могут управлять синтезом белков и выполнять другие важные функции, концевые участки представляют собой повторы одних и тех же последовательностей, которые одинаковы для самых разных видов и не имеют какого-либо конкретного закодированного содержания. Число таких повторов меняется от клетки к клетке[30], и то же самое наблюдается в клетках человеческого организма[31]. Дальнейшие исследования показали: мало того что длина этих концевых участков, названных теломерами, варьирует от клетки к клетке — что важнее, они укорачиваются с каждым новым делением[32]. Эти наблюдения дали серьезные основания полагать: именно теломеры и ответственны за существование предела Хейфлика, поскольку в тот момент, когда они совсем укорачиваются, состояние клетки становится нестабильным и запускается процесс апоптоза. В 1985 году Блэкберн и одна из ее учениц по имени Кэрол Грейдер открыли теломеразу — фермент, который отвечает за синтез и удлинение теломер[33]. Добавляя дополнительные повторы, теломераза может увеличивать длину теломер в клетках. Последующие эксперименты показали, что введение гена теломеразы в нормальные в прочих отношениях клетки может значительно увеличивать продолжительность их жизни[34]. Больше того, недавно мы узнали, что повторная активация теломеразы у мышей, преждевременно состарившихся из-за того, что работа теломеразы в их клетках была изначальна подавлена, приводит к исчезновению признаков старости[35]. В наше время концевые участки, которые впервые привлекли внимание ученых еще в 1930-е годы, когда было замечено, что они не участвуют в обмене генетическим материалом между хромосомами, считаются ключевыми для поддержания баланса между жизнью и смертью клеток. Теломеры, подобно годовым кольцам деревьев, дают очень наглядное представление о непрерывной борьбе особи за выживание. Когда они становятся совсем короткими, клетки уже не могут делиться, не теряя при этом важного генетического материала. Результатом становится нестабильное состояние, которое создает условия для повреждения клеток и в конечном счете их гибели. Нарушения структуры ДНК — это характерная особенность процесса старения клеток, и помимо укорочения теломер существует еще несколько механизмов, которые этому способствуют. Повреждения митохондрий (клеточных электростанций) приводят к высвобождению токсичных веществ, которые могут приближать начало апоптоза. В настоящее время также известно, что умеренное и сбалансированное питание способствует долгой жизни[36]. Гормон роста и инсулиноподобный фактор роста IGF1, которые ответственны за рост человеческого и многих других организмов, по мере старения снижают свою активность. Тем не менее сокращение потребления пищи на 20–40 % целенаправленно подавляет их синтез и переводит организм в режим выживания. Замечая, что поступление питательных веществ ограничено, клетка замедляет процессы роста, обмена веществ и деления, снижая, таким образом, вероятность возникновения ошибок. Это приводит к увеличению продолжительности жизни. Кроме того, по мере старения наш организм начинает страдать от сокращения количества и снижения качества стволовых клеток, которые иначе могли бы обеспечить постоянное обновление разных тканей. Судя по всему, клеточное старение так же тщательно регулируется, как и любой другой аспект жизни клетки. Отсюда очевидно, что старость именно достигается, а не просто случается. Причина, по которой клетки стареют, а затем заменяются на новые, — это, как и всегда в микроскопическом клеточном мире, необходимость продолжения жизни. Хотя клетки, подобно нам самим, борются со старением с помощью мощных механизмов устранения неполадок, они также умеют определять, когда уровень накопленных повреждений достигает критической отметки. Именно в этот момент ткани избавляются от тех клеток, которые уже постарели, с целью защиты всего организма от неконтролируемой смерти, некроза. Хотя теломераза, позволяющая клеткам неограниченно делиться, может показаться настоящим философским камнем нашего времени, ее работа имеет мрачные и неоднозначные последствия. Служа отнюдь не источником жизни, но предвестником смерти, она участвует в возникновении практически всех видов рака[37]. Раковые клетки используют теломеразу, чтобы обрести способность к непрерывному делению: они постоянно увеличивают длину концевых участков своих хромосом, отдаляя смерть и бесконечно умножая свое количество. На клеточном уровне бессмертие уже имеет и имя, и лицо: оно называется раком и выглядит не особенно привлекательно. Парадокс теломеразы, заключающийся в том, что этот фермент необходим и для продления жизни организма, и для размножения раковых клеток, повторяется и в связи со многими другими попытками избежать клеточной смерти. Наши попытки увеличить продолжительность жизни человека тоже напоминают то, что происходит на клеточном уровне, и ведут к изменениям в экологии и обстоятельствах современной смерти. Наша непрекращающаяся борьба со старением, болезнями и смертью приводит к глубочайшим социальным и экономическим сдвигам.