Какие факторы влияют на развитие аллергии? Огромная роль принадлежит нашей микробиоте. Микробиота — это совокупность всех вирусов, бактерий и грибов, которые живут в нашем организме — на нашей коже и слизистых оболочках. Некоторые эксперты уважительно зовут микробиоту отдельным органом, и это неудивительно, ведь у взрослого человека разнообразие его жителей-микроорганизмов достигает нескольких триллионов, а их суммарный вес может составлять больше килограмма. Наша иммунная система постоянно взаимодействует с микробиотой, и оказалось, что от этого взаимодействия может зависеть преобладающий тип иммунного ответа на чужеродные белки. Иммунный ответ — это цепочка реакций нашей иммунной системы, включающая распознавание чужеродной молекулы, принятие решения, друг это или враг, и соответствующую реакцию. Возможно, микроорганизмы (как бактерии, так и грибы) и вирусы влияют на клетки нашей иммунной системы так, что они обучаются не аллергическому иммунному ответу. Кроме того, возможно, вещества, которые вырабатывают микробы, могут проникать внутрь клеток иммунной системы и влиять на то, сработают гены, отвечающие за аллергический иммунный ответ, или нет. [138] Какие микроорганизмы полезны для снижения рисков развития аллергии, ученые пока только изучают, но кое-что мы уже выяснили. Так, микробиота человека, склонного к аллергическим реакциям, более скудная. Например, у человека, больного атопическим дерматитом, на коже живет меньше видов бактерий, чем у человека, имеющего здоровую кожу. [129] Что из этого следует? Скорее всего, избыточное применение антисептиков и антибиотиков — факторы, повышающие риски развития аллергии. Одной из связующих нитей между окружающей средой и нашей микробиотой являются домашние животные. Карельское исследование, сравнивающее распространенность аллергических заболеваний среди жителей российской и финской Карелии, показало, что у финнов, среди которых преобладает городское население, аллергия встречается чаще, чем среди русских жителей той же территории, живущих преимущественно в деревнях. При этом генетически и географически обе популяции очень сходны. [71] Исследователи подозревают, что из-за особенностей деревенского образа жизни, включая контакты с животными, иммунная система обучается распознавать белки окружающей среды и отличать опасные белки от безопасных. Еще в одном интересном исследовании сравнили распространенность аллергических заболеваний среди амишей и гуттеритов. Амиши и гуттериты — закрытые религиозные сообщества, ведущие натуральное хозяйство и мало контактирующие с людьми за пределами своих общин. Амиши с раннего возраста тесно общаются с домашними животными, среди гуттеритов менее распространена такая практика, и чаще всего дети из их общин начинают контактировать с животными позже, ближе к подростковому возрасту. При этом среди гуттеритов аллергические заболевания встречаются гораздо чаще. Чтобы изучить, что приводит к таким различиям в работе иммунной системы, исследователи попробовали воссоздать микрофлору, которой обсеменяются амиши и гуттериты. Для этого они заселяли генетически сходных стерильных мышек микробами пыли, собранной в домах тех и других участников исследования. После этого создавали условия для развития аллергии у тех и других мышей и заметили: среди мышей с микрофлорой из домов амишей аллергия встречалась реже. [157] Микробиота играет важную роль, взаимодействуя с нашей иммунной системой. Разнообразие микробиоты может влиять на риски развития аллергии. Чтобы их снизить, нужно избегать излишней стерилизации пространства. Возможно, контакты с животными могут снизить риски развития аллергии. Последний тезис, впрочем, остается спорным. В отдельных исследованиях показано, что проживание с кошками может повышать риски развития аллергии среди детей, у которых уже развилась аллергия на что-то еще. [37, 83] Тем не менее эксперты подчеркивают, что возможность иммунной системы контактировать с максимально разнообразными молекулами — это один из способов ее обучения правильному реагированию на окружающую среду, или правильному иммунному ответу. В молекулярном разнообразии кроется и положительный эффект от рациона на первом году жизни. Долгие годы аллергологи считали, что знакомство с часто встречающимися аллергенами лучше откладывать на более старший возраст, когда иммунная система «окрепнет» и будет готова к такой встрече. Практика показала, что этот подход не только не эффективен, но, возможно, и вреден. Эксперты назвали первый год жизни, а именно период с 4 до 10 месяцев, «окном возможностей». Это период жизни, в котором рекомендуется познакомить малыша с наиболее разнообразным спектром пищевых продуктов, включая самые частые аллергены (об этом мы еще поговорим в главе о диетах). [118, 126] Все больше исследований показывает, что молекулярное разнообразие рациона, по-видимому, важно и для формирования здорового микробиома, и для обучения иммунной системы правильному, не аллергическому иммунному ответу. [69, 82] Мы уже говорили о проницаемости барьерных тканей, кожи и слизистых как об одном из возможных факторов, повышающих риски аллергии. Ученые изучают роль ухода за сухой проницаемой кожей с помощью специальных кремов, восстанавливающих барьер, в развитии аллергии. Некоторые вирусные инфекции дыхательных путей, возможно, способны повышать риски развития аллергических заболеваний. Появились исследования, посвященные тому, что дефицит витамина D способен повышать проницаемость кожи и слизистых и тем самым, возможно, повышать риски развития аллергических заболеваний. [46, 103, 104] Какие еще воздействия окружающей среды способны повышать риски развития аллергии? Курение, в том числе пассивное, — бесспорный фактор, повышающий риски развития аллергических заболеваний. Важно помнить о том, что пассивным считается не только вторичное курение, когда человек вдыхает табачный дым курильщика, но и третичное, когда в помещении уже никто не курит, но дым остался на одежде и предметах интерьера. Механизм этого воздействия, вероятно, лежит и в повышении проницаемости барьеров, и в прямом воздействии на клетки иммунной системы. [14, 24, 25] Еще один фактор риска — продукты сгорания топлива, загрязняющие воздух. Механизмы их воздействия на иммунный ответ, скорее всего, аналогичны табачному дыму. [49] Итак, в общих чертах, что мы можем сделать для того, чтобы снизить риски развития аллергии? • Избегать курения, в том числе пассивного. • Чаще бывать на природе, избегая вдыхание загрязненного воздуха. • Избегать избыточной стерильности, не использовать антисептики и антибиотики без показаний, не применять мыло с антисептиками в составе. • Избегать неоправданных диет, помня о молекулярном разнообразии. • Не бояться знакомить детей с частыми пищевыми аллергенами в раннем возрасте. • Позволять малышам контактировать с животными (в случае, если у детей нет аллергических заболеваний). Глава 2 Что такое аллергены и чем они отличаются друг от друга Одно из распространенных заблуждений гласит: аллергия может развиваться на что угодно. На самом деле не каждое вещество способно стать аллергеном. Какими свойствами должна обладать молекула, для того чтобы вызвать аллергию? Она должна иметь определенные размеры и быть достаточно маленькой, чтобы проникнуть через наши барьерные ткани (например, масса ингаляционных аллергенов колеблется от 10 до 60 кДа), и при этом быть достаточно большой, чтобы быть заметной для клеток нашей иммунной системы. [38] Аллерген должен иметь такое строение, чтобы клетки иммунной системы могли его распознать. Задача нашей иммунной системы — сохранять белковое постоянство организма. Клетки иммунной системы постоянно сканируют все, что встречают на своем пути, и имеют целую систему для считывания структуры белков. Аллергия возникает из-за сбоя в распознавании чужеродных белков: клетки иммунной системы путают безопасный белок с опасным и начинают с ним сражаться. Из-за того, что иммунная система умеет распознавать только определенный вид молекул, в абсолютном большинстве случаев аллергены являются белками или гликопротеидами (белками, соединенными с углеводными «хвостиками»). [38, 188] А как же металлы или лекарства? Металлы-то уж точно не белки. Оказывается, некоторые небелковые молекулы могут соединяться с собственными белками организма и становиться заметными для иммунной системы. Такие хитрые молекулы называются гаптенами. Так может вести себя, например, никель, вызывая воспаление кожи в области контакта, например с серьгами или пряжкой ремня. По такому же принципу может развиваться лекарственная аллергия. В этом случае гаптенами становятся или сами лекарства, или те молекулы, в которые они могут превращаться в нашем организме. [38, 188] Ученым удалось расшифровать строение более 500 молекул-аллергенов и синтезировать некоторые из них. [165] Для чего это нужно? Во-первых, зная особенности строения аллергенов, можно предположить, какие вещества способны вызывать аллергию, а какие — нет. Например, у ученых возник вопрос, могут ли собственные белки меда вызывать аллергию, или аллергия на мед связана только с пыльцой в его составе. Чтобы выяснить это, они стали исследовать белки меда и обнаружили, что среди них есть более десятка белковых молекул определенного размера, способных быть заметными для иммунной системы. [78] Подробнее об этих исследованиях, а также о других аллергенных белках можно прочитать на сайте www.phadia.com в разделе allergen information (информация об аллергенах). Во-вторых, зная строение молекул-аллергенов можно искусственно синтезировать их. С помощью таких искусственных молекул можно создать специальные реагенты для того, чтобы более точно диагностировать аллергические заболевания, определять их прогноз, подбирать диету, оценивать возможности аллерген-специфической иммунотерапии (АСИТ) и даже усовершенствовать саму АСИТ. Как искусственно созданные молекулы могут помочь правильно поставить диагноз? Здесь нам придется немного погрузиться в высокие технологии. Как проводится лабораторная диагностика аллергии? С помощью анализа крови мы можем выявить только один тип аллергии из четырех возможных, это аллергия немедленного типа, или IgE-зависимая аллергия. IgE (ай-джи-и) — immunoglobulin E — это специальный белок, который вырабатывают клетки нашей иммунной системы для борьбы с аллергенами. Когда этот IgE встречается c белком-аллергеном, на который он направлен, они соединяются вместе, как ключ и замок (рис. 4). Этот комплекс активирует особенные клетки — тучные клетки, которые, как маленькие химические бомбочки, выбрасывают много разных биологически активных веществ. Эти вещества и вызывают симптомы аллергии: сыпь, отеки, кожный зуд или зуд слизистых носа и глаз, насморк, чихание, бронхоспазм, рвоту или диарею, а в тяжелых случаях даже падение артериального давления и шок. Рис. 4. IgE и аллерген подходят друг к другу, как ключ к замку Благодаря способности аллергенов соединяться со специфическими иммуноглобулинами Е IgE, как ключ с замком, можно определить, есть ли они у человека в крови. Для этого создают экстракты аллергенов, например из пыльцы березы, и помечают их специальной меткой. Если смешать такой реагент с сывороткой крови человека, то имеющиеся в ней иммуноглобулины Е IgE прикрепятся к экстрактам аллергенов, против которых они направлены. Получившиеся комплексы благодаря меткам на них можно посчитать. Так определяют концентрацию иммуноглобулинов Е IgE к конкретному аллергену (рис. 5). Рис. 5. Принципы выявления IgE в крови Но не все так просто. Оказалось, что некоторые белки похожи между собой, поэтому иммуноглобулины Е, образовавшиеся к одному из них, могут прикрепляться к другим белкам с «похожей внешностью». Вследствие этого феномена у некоторых людей может развиваться перекрестная аллергия. Например, у человека с аллергией на березу может развиваться перекрестная аллергия на яблоки, морковь или сельдерей (рис. 6). Рис. 6. Перекрестно реагирующие аллергены Как узнать, какой белок вызвал аллергию первым, а какие присоединились в качестве перекрестных? Расшифровав и научившись синтезировать отдельные молекулы-аллергены, ученые смогли создать реагенты для более точной диагностики аллергии. Современные технологии позволяют определять специфические IgE к отдельным компонентам аллергенов. Зачем врачу эта информация? Существуют молекулы-аллергены с сенсибилизирующей способностью, то есть вещества, способные вызвать образование иммуноглобулинов Е клетками иммунной системы, и несенсибилизирующие аллергены, которые могут быть только перекрестными. Например, главный аллерген березы — молекула BetV1 (бет-вэ-1) — сенсибилизирующий аллерген, а одна из молекул яблока — MalD1 (мал-дэ-1) — очень похожий на BetV1 белок, способный вызывать симптомы перекрестной аллергии у человека с аллергией на березу: у таких людей, кроме насморка, зуда в носу, слезотечения и зуда глаз из-за контакта с пыльцой березы, может возникать, например, зуд во рту, першение в горле, кашель, отек языка или крапивница при употреблении яблок. При этом аллергия на яблоко — это следствие аллергии на пыльцу березы. Первичная аллергия на молекулу MalD1 не развивается, поэтому ее относят к несенсибилизирующим аллергенам. [165, 188] Почему важно знать, с каким аллергеном мы имеем дело? Оттого, на какую молекулу развилась аллергия, зависит прогноз заболевания. Если у человека вначале развилась аллергия на пыльцу березы, а затем возникла аллергия на яблоки, груши или персики, это может означать, что пищевую аллергию вызывают несенсибилизирующие аллергены фруктов (упомянутый выше MalD1 у яблока или PruP1 (пру-пэ-1) у персика). Такая аллергия крайне редко проявится тяжелыми опасными симптомами. Кроме того, про такие белки фруктов известно, что они разрушаются при нагревании. Это означает, что термически обработанная пища при аллергии на такие молекулы обычно хорошо переносится. У фруктов есть и другие, более опасные аллергенные молекулы, которые могут самостоятельно вызвать образование IgE. К ним относится, например, PruP3 у персика — белок-переносчик липидов (LTP — lipid transfer protein). Этот белок может вызывать аллергию сам по себе, а также способен к формированию перекрестной аллергии с другими белками группы LTP (такие белки есть, например, у яблок, орехов, пыльцы). Особенность белков LTP заключается в том, что, во-первых, они вызывают более тяжелые симптомы аллергии, а во-вторых, они термостабильны, то есть не разрушаются при нагревании и сохраняются в готовой пище. Аллергия на LTP может развиться и первично, и вследствие поллиноза, поэтому в спорных случаях врач обязательно назначит обследование на иммуноглобулин Е к отдельным молекулам аллергенов. Зная, какие молекулы вызывают аллергию у человека, можно дать ему рекомендации по диете и обсудить риски, возникающие при ее нарушении (рис. 7). [12, 165, 188] Рис. 7. Разные аллергены в яблоке Ученым удалось выявить, какие белки ответственны за аллергию на молочные продукты и яйца. Благодаря открытию структуры белков, вызывающих аллергию, мы узнали, что белки молока у большинства животных схожи, поэтому, например, при аллергии на коровье молоко неправильно заменять его на козье или овечье. Кроме того, некоторые белки могут разрушаться при термической обработке (например, сывороточные белки молока), а другие остаются стабильными даже в выпечке (например, овомукоид яйца). Зная, какие молекулы виноваты, иногда можно подобрать переносимую форму продуктов и расширить диету людям с аллергией на молочные продукты или яйца. Эти возможности открываются нам в случае выявления IgE к отдельным молекулам-аллергенам, а не к экстрактам (рис. 8). [38, 165] Рис. 8. Иногда полезно знать, какая именно молекула вызывает аллергию